故事发生在北非一个叫奥兰的城市。
一切发生于一个平常的清晨，
那是四月的春天，
里厄医生走出诊所，不小心被一只死老鼠绊了一下。
然而他并没有在意，只是一脚把老鼠踢开了。
第二天，死老鼠越来越多，但依然没有引起大家注意，觉得可能是某个调皮孩子的恶作剧。
一场灾难就这样悄无声息的到来了。几天之后，成千上万只老鼠集体死亡，下水道里躺满了死老鼠，一股恐慌的情绪席卷了全城。
随后，越来越多的人开始出现呕吐、发烧，出现淋巴肿大等症状……
消息传到了里厄医生耳中，里厄意识到，这可能是一场致死性极强的传染病。
然而，报纸却只是蜻蜓点水般地提了一下最近的“病情”，政府为了“不引起舆论的恐慌”也没有进行宣传，
死老鼠们很快遍布了全城，一场鼠疫就这样蔓延开来。
鼠疫是人类历史上最凶悍的传染病，杀死的人要用“亿”来计算！
随着疫情的肆虐，恐怖的气氛与日俱增，每个人的生命都陷入到飘摇之中。终于，一道命令颁布下来——封城。
不久前还在站台上与爱人吻别的年轻记者，被困在了城里，
为了见爱人一面，他绞尽脑汁不惜去伪造健康证明。
胆大的人发现，可以利用恐慌和谣言发一笔财，于是传播“喝纯葡萄酒可以杀灭细菌”，“含薄荷片可以预防疾病”这样的消息，大发灾难财。
教堂的神父认为，鼠疫是上帝的惩罚，叫大家将自己全权托付给上帝，以求拯救。
最后，由于物资短缺，棺材都成了奢侈品，
政府实行食物配给制，幸存者连吃饭都需办手续……
命运、良心、责任、恐惧、生与死、爱与怕……
这些词也不再是抽象的概念，而都变成了每个人在经历和演绎的故事。
故事中场鼠疫持续了十个月，人性的众生相，在这座几十万人的小城里，反反复复地上演……
故事的结尾，鼠疫毫无征兆地走了，但正如故事中所说：鼠疫不会消失，它会潜藏在任何可能的角落，埋伏几十年，上百年，然后某一天，鼠疫会唤醒它的鼠群，卷土重来，使人们重新吸取教训……